ОЦЕНКА ПРОФИЛЕЙ ПОТЕНЦИАЛА СРЕДНЕЙ СИЛЫ МЕТОДОМ UMBRELLA SAMPLING ДЛЯ ТРАНСМЕМБРАННОГО ПЕРЕНОСА МОЛЕКУЛЫ ВОДЫ

Моделирование пассивного трансмембранного транспорта малых молекул методами молекулярного моделирования сопряжено с рядом сложностей по той причине, что за доступное время моделирования практически невозможно наблюдать процесс спонтанной диффузии и измерять усредненные макроскопические характеристики процесса. В связи с этим интерес вызывают подходы и методы, используя которые, можно за достижимое время получать результат, позволяющий проводить сравнительное изучение или сравнение с натурными экспериментальными данными. В данной работе с помощью методов управляемой молекулярной динамики и метода Umbrella sampling изучен процесс трансмембранного транспорта молекул воды через липидный бислой. Использован бислой 1,2-димиристоил-snглицеро-3-фосфатидилхолина (ДМФХ) в силовом поле OPLS-AA. Профили средней силы построены из данных расчетов с длинами траекторий 6–10 нс. Произведено сравнение получаемых профилей как при различном пространственном положении пробной (проникающей через бислой) молекулы воды, так и при разном шаге выбора стартовых конфигураций, а также при различных начальных значениях скоростей атомов в системе. Общее время моделирования составило более 10 мс. Показана значительная зависимость результатов расчетов от начальных данных и протокола вычислительного эксперимента. В рамках подхода произведены оценка кинетических параметров проникновения и оценка профиля потенциала средней силы, а также изучена зависимость вычисляемых значений от начальных данных эксперимента. Оценена погрешность вычислений на основе анализа данных ряда численных экспериментов.

1. Verlet L. Computer experiments on classical fluids. I. Thermodynamical properties of Lennard–Jones molecules // Phys. Rev 1967. V. 159, N 1. P. 98–103.

2. Walter A., Gutknecht J. Permeability of small nonelectrolytes through lipid bilayer membranes // J. Membr. Biol 1986. V. 90, N 3. P. 207–217.

3. Diamond J. M., Katz Y. Interpretation of nonelectrolyte partition coefficients between dimyristoyl lecithin and water // J. Membr. Biol 1974. V. 17, N 2. P. 121–154.

4. Shaitan K. V., Antonov M. Y., Tourleigh Y. V., Levtsova O. V., Tereshkina K. B., Nikolaev I. N., Kirpichnikov M. P. Comparative study of molecular dynamics, diffusion, and permeability for ligands in biomembranes of different lipid composition // Biochem. Suppl. Ser. A Membr. Cell Biol 2008. N 2. P. 73–81.

5. Антонов М. Ю., Науменкова Т. В., Левцова О. В., Шайтан К. В. Исследование динамики и трансмембранной диффузии методами компьютерного моделирования // Суперкомпьютерные технологии математического моделирования: тр. II Междунар. конф 2014. С. 16–29.

6. Jorgensen W. L., Chandrasekhar J., Madura J. D., Impey R. W., Klein M. L. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water // J. Chem. Phys 1983. V. 79, N 2. P. 926.

7. Jorgensen W. L., Maxwell D. S., Tirado-Rives J. Development and testing of the OPLS all-atom force field on conformational energetics and properties of organic liquids // J. Amer. Chem. Soc 1996. V. 118, N 45. P. 11225–11236.

8. Holm C., Kremer K. Advanced computer simulation. V. 173. Berlin; Heidelberg: Springer-Verl., 2005.

9. Berendsen H. J. C., Postma J. P. M., van Gunsteren W. F., DiNola A., Haak J. R. Molecular dynamics with coupling to an external bath // J. Chem. Phys 1984. V. 81, N 8. P. 3684.

10. Olbrich K., Rawicz W., Needham D., Evans E. Water permeability and mechanical strength of polyunsaturated lipid bilayers // Biophys. J 2000. V. 79, N 1. P. 321–327.

11. Bean R. C., Shepherd W. C., Chan H. Permeability of lipid bilayer membranes to organic solutes // J. Gen. Physiol 1968. V. 52, N 3. P. 495–508.

12. Buch I., Sadiq S. K., de Fabritiis G. Optimized potential of mean force calculations for standard binding free energies // J. Chem. Theory Comput 2011. V. 7, N 6. P. 1765–1772.

13. Kastner J. Umbrella sampling // Wiley Interdiscip. Rev. Comput. Mol. Sci 2011. V. 1, N 6. P. 932–942.

14. Torrie G. M., Valleau J. P. Nonphysical sampling distributions in Monte Carlo free-energy estimation: Umbrella sampling // J. Comput. Phys 1977. V. 23, N 2. P. 187–199.

15. Kumar S., Rosenberg J. M., Bouzida D., Swendsen R. H., Kollman P. A. The weighted histogram analysis method for free-energy calculations on biomolecules. I. The method // J. Comput. Chem 1992. V. 13, N 8. P. 1011–1021.

16. Vega C., de Miguel E. Surface tension of the most popular models of water by using the test-area simulation method // J. Chem. Phys 2007. V. 126, N 15. P. 154707.

17. Abascal J. L. F., Vega C. A general purpose model for the condensed phases of water: TIP4P/2005 // J. Chem. Phys 2005. V. 123, N 23. P. 234–505.

18. Conde M. M., Gonzalez M. A., Abascal J. L. F., Vega C. Determining the phase diagram of water from direct coexistence simulations: the phase diagram of the TIP4P/2005 model revisited // J. Chem. Phys 2013. V. 139, N 15. P. 154–505.

19. Chiu S. W., Clark M., Balaji V., Subramaniam S., Scott H. L., Jakobsson E. Incorporation of surface tension into molecular dynamics simulation of an interface: a fluid phase lipid bilayer membrane // Biophys. J 1995. V. 69, N 4. P. 1230–1245.

20. Hess B., Kutzner C., van der Spoel D., Lindahl E. GROMACS 4: Algorithms for highly efficient, load-balanced, and scalable molecular simulation // J. Chem. Theory Comput 2008. V. 4, N 3. P. 435–447.

21. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. VMD: visual molecular dynamics // J. Mol. Graph 1996. V. 14, N 1. P. 33-38.

22. Petrache H. I., Dodd S. W., Brown M. F. Area per lipid and acyl length distributions in fluid phosphatidylcholines determined by (2)H NMR spectroscopy // Biophys. J 2000. V. 79, N 6. P. 3172–3192.

23. Sadovnichy V., Tikhonravov A., Voevodin V., Opanasenko V. "Lomonosov": Supercomputing at Moscow State University // Contemporary high performance computing: From petascale toward exascale. 2013. P. 283–307.